2006年德国世界杯，19岁的梅西首次踏上世界杯赛场。小组赛对阵塞尔维亚和黑山，他在第75分钟替补登场，用一脚精准推射收获世界杯首球，帮助阿根廷6-0大胜。尽管淘汰赛中未能延续进球，但这粒进球为他的世界杯征程拉开序幕，该届赛事他共打入1球。
2010年南非世界杯，梅西成为阿根廷队核心，但球队整体表现挣扎。他在全部4场比赛中未能取得进球，小组赛对阵希腊、韩国和尼日利亚均斩获，淘汰赛1/4决赛0-4负于德国，梅西的第二届世界杯以0球收场。
2014年巴西世界杯是梅西距离冠军最近的一届。小组赛阶段，他连续三场破门：对阵波黑贡献1球1助攻，对伊朗用绝杀锁定胜局，面对尼日利亚梅开二度，以3球领跑射手榜。淘汰赛中，他在1/8决赛加时赛助攻迪马利亚绝杀瑞士，1/4决赛又打入1球淘汰比利时，最终率队闯入决赛。尽管决赛负于德国，梅西仍以4球当选赛事最佳球员，该届总进球数定格为4球。
2018年俄罗斯世界杯，阿根廷队陷入困境。梅西在小组赛首轮对阵冰岛的比赛中罚失点球，次轮对阵克罗地亚0-3惨败，直到末轮对阵尼日利亚，他用一粒精彩的远射和一次助攻帮助球队惊险晋级。淘汰赛面对法国，阿根廷3-4遗憾出局，梅西该届赛事共打入1球。
2022年卡塔尔世界杯，35岁的梅西迎来职业生涯最后一届世界杯。小组赛对阵沙特阿拉伯首战失利后，他迅速调整状态：次轮对阵墨西哥打入制胜球，末轮对阵波兰点射破门，率队以小组头名出线。淘汰赛阶段，他在1/8决赛对阵澳大利亚打入1球，1/4决赛对阵荷兰梅开二度并在点球大战中命中关键球，半决赛对阵克罗地亚再次贡献1球1助攻。决赛面对法国，梅西上演帽子戏法并在点球大战中破门，最终率队夺冠。该届赛事他共打入7球，不仅刷新个人世界杯进球纪录，还荣膺赛事金靴，成为世界杯历史上年龄最大的决赛帽子戏法得主。
从2006到2022，梅西在五届世界杯中累计打入13球，超越巴蒂斯图塔成为阿根廷队史世界杯射手王，也在世界杯历史射手榜上位列第四。每一粒进球都见证着他从青涩少年到传奇球王的蜕变，世界杯舞台因他的进球而更加闪耀。