《鬼吹灯之怒晴湘西》讲述了民国年间卸岭、搬山两派联手探秘瓶山的惊险历程，最终众人在古墓机关与湘西尸王的威胁下走向不同归宿。
作为卸岭魁首，陈玉楼率人深入瓶山，却因骄傲自大与对雮尘珠的执念，导致卸岭弟兄折损过半。他在与尸王激斗时被碎石击中左眼，从此失明，卸岭一派也因此元气大伤。失去势力的陈玉楼流落江湖，晚年在云南虫谷偶遇胡八一等人，终成惊鸿一瞥的江湖前辈。
搬山道人鹧鸪哨为寻雮尘珠而来，凭借绝技与怒晴鸡助众人屡次化险为夷。瓶山一役虽未得雮尘珠，却意外发现线索指向西夏黑水城。他随后远赴西北，在黑水城断去一臂，最终带着遗憾远走美国，客死异乡。其后人Shirley杨继承遗志，成为后续故事的关键人物。
常胜山头目红姑娘，性格刚烈且精通苗家蛊术，与鹧鸪哨暗生情愫。她在对抗六翅蜈蚣时身中剧毒，虽被鹧鸪哨以独门秘药暂时压制，但瓶山撤退后毒发身亡，终未能等到与鹧鸪哨的约定。
军阀罗老歪贪婪残暴，为抢夺古墓财宝不择手段，其手下在瓶山内部自相残杀。最终他在触碰机关时被暗器击中，尸身被毒蜈蚣啃噬殆尽，成为财宝的牺牲品。
鹧鸪哨的师弟老洋人擅长驯兽，在保护众人撤退时被有毒飞虫叮咬，毒发身亡；师妹花灵精通医术，却在混乱中被中邪的陈玉楼误杀，成为探险队中最令人唏嘘的牺牲者。
这场湘西之旅终结了卸岭与搬山的黄金时代，幸存的人带着伤痛与遗憾继续前行，而那些埋葬在瓶山的英魂，则成为民国江湖中一段悲壮传说。