芈姝的悲剧，始于她对权位的贪念与对芈月的怨怼。她与芈月本是一同离开楚国的姐妹，初入秦宫时也曾相互扶持。但随着芈月得宠、儿子嬴稷出生，芈姝心中的嫉妒与不安逐渐滋生。她视芈月为眼中钉，联合魏琰等势力屡次设计陷害，甚至不惜以手段扶持自己的儿子嬴荡继位。嬴荡登基后，芈姝以太后之尊把持朝政，却因儿子崇尚武力、骄纵蛮横，最终酿成“举鼎绝膑”的惨剧——嬴荡在周王室太庙强举九鼎，不幸胫骨断裂而亡。
儿子的死让芈姝彻底陷入疯狂。 为保住权力，她视宗室礼法，欲立年幼的公子壮为新君，甚至试图篡改遗诏，与芈月扶持的嬴稷秦昭襄王形成对立。此时的芈月已在义渠君的支持下返回秦国，凭借过人智谋与军方势力迅速掌控局面。芈姝的反抗如同螳臂当车，很快被芈月击败——公子壮等叛乱者被诛杀，芈姝则被剥夺一切封号，囚禁于咸阳宫最偏僻的清凉殿。清凉殿名副其实，终年阴冷潮湿，与芈姝曾经居住的雍容宫殿天差地别。这里没有宫女侍奉，没有百官朝贺，只有尽的孤寂与回忆。她时常想起在楚国的少女时光，想起初嫁秦王时的风光，想起与芈月曾有过的“姐姐妹妹”的亲昵，更想起自己为权力犯下的种种错：逼死魏夫人、构陷芈月之子、煽动叛乱……悔恨如毒蛇般啃噬着她的心。
被囚禁的岁月里，芈姝日渐憔悴，精神也趋于恍惚。 她拒绝进食，常常对着空荡的殿宇喃喃自语，时而哭时而笑。芈月曾去探望过她一次，隔着冰冷的殿门，芈姝嘶哑地喊着“我是秦国太后”，言语间满是不甘与疯癫。芈月并未回应，只是沉默地转身离开——这场持续数十年的姐妹恩怨，到最后只剩法回头的决绝。最终，在一个寒冬的清晨，宫女发现芈姝蜷缩在冰冷的地上，早已没了气息。她的脸上没有痛苦，只有一种脱般的平静，仿佛终于摆脱了权力的枷锁与心魔的纠缠。芈姝的结局，是孤独死于囚禁之地，死于对权力的执念，也死于与芈月那场早已定胜负的较量。 她的死，为《芈月传》中这场跨越半生的姐妹反目画上了悲凉的句号。