在幼鱼阶段，巨骨舌鱼体长不足一米，容易成为其他动物的猎物。常见的天敌包括水鸟，它们从水面突袭捕食；食人鱼群，通过集体攻击撕咬幼鱼；以及凯门鳄，利用潜伏技巧捕捉。这些捕食者控制着巨骨舌鱼种群数量，维持河流生态平衡。
成年巨骨舌鱼可长到3米以上，体重超200公斤，这使其在自然环境中几乎敌。然而，黑凯门鳄是少数能威胁成年个体的天敌，它们拥有强大的咬合力，可突破巨骨舌鱼的坚硬鳞片。但更关键的是，人类成为最大天敌：过度捕捞以获取鱼肉和鳞片，导致种群锐减。巨骨舌鱼的鳞片虽能抵御自然捕食，却法抵挡人类渔具，这凸显了进化适应在人为干预下的局限性。
从生态视角看，巨骨舌鱼的天敌关系展示了自然选择的巧妙：幼鱼阶段天敌众多，促进种群健康；成年后天敌稀少，保障物种繁衍。但人类介入后，这种平衡被打破，使得巨骨舌鱼面临生存危机。其天敌的演变，反映了自然环境与人类活动的复杂交织。