公元前210年，秦始皇带着少子胡亥、左丞相李斯及中车府令赵高开始第五次巡游。行至沙丘时，秦始皇突发重病，预感自己时日多，便命赵高草拟遗诏，明确传位给远在上郡监军的长子扶苏，并令扶苏“以兵属蒙恬，与丧会咸阳而葬”。遗诏尚未发出，秦始皇便溘然长逝。
此时，随侍在侧的赵高因与扶苏心腹蒙恬、蒙毅兄弟有旧怨，又渴望掌控权力，便动了篡改遗诏的念头。他首先说服素来懦弱的胡亥，随后以“长子扶苏继位必用蒙恬为相，你我将立足之地”为由，胁迫李斯加入阴谋。三人合谋篡改遗诏内容，赐死扶苏与蒙恬，同时隐瞒秦始皇死讯，将尸体置于辒辌车中，以咸鱼掩盖臭味，日夜兼程返回咸阳。
扶苏接到伪诏后，虽有蒙恬劝阻，却因“父命不可违”的观念自杀身亡；蒙恬不肯就死，被囚禁于阳周，后被迫服毒自尽。扫清障碍后，胡亥在咸阳以太子身份继位，是为秦二世。
胡亥继位后，在赵高的操纵下，对秦朝宗室与大臣展开了大规模清洗。他先是将十二个兄弟处死在咸阳街头，又将十个姐妹碾死于杜县，连对自己威胁较小的公子将闾兄弟三人也被迫自刎。朝中重臣如蒙毅、冯去疾、冯劫等相继被诛杀，丞相李斯最终也被赵高罗织罪名，腰斩于咸阳，并夷三族。为巩固权力，胡亥延续了秦始皇的暴政，征发民力修阿房宫、骊山墓，赋税徭役远超从前，百姓怨声载道。公元前209年，陈胜、吴广在大泽乡揭竿而起，六国旧贵族纷纷响应，秦朝统治迅速崩溃。公元前207年，赵高逼迫胡亥自杀，改立子婴为秦王。不久后，刘邦率军入咸阳，子婴投降，秦朝灭亡。
从沙丘之谋到秦亡，胡亥的继位始末，不仅是一场权力斗争的缩影，更成为秦朝由盛转衰的转折点。