主妇们的新生活：甜蜜与裂痕并存
Lynette 不再是那个为孩子焦头烂额的母亲——双胞胎Porter和Preston已长成叛逆少年，小女儿Penny也步入青春期。更棘手的是，丈夫Tom的事业遭遇瓶颈，夫妻俩因经济压力频繁争吵，Tom甚至提出“分居冷静”，让Lynette第一次对婚姻感到动摇。
Bree 成了紫藤巷的“成功女性”——她的烹饪书大卖，创立了餐饮公司，与丈夫Orson的婚姻看似美满。但Orson因过去的罪行撞人逃逸心存愧疚，暗中酗酒，甚至对Bree隐瞒了公司财务危机；而Bree的儿子Andrew意外得知Orson的秘密，母子关系再度紧张。
Gaby 彻底告别了“拜金名媛”身份——她嫁给了Carlos，生下两个女儿Juanita和Celia。但生活的琐碎让她抓狂：大女儿骄纵任性，小女儿体弱多病，Carlos的视力因意外受损，一家人挤在小房子里。为了维持体面，Gaby偷偷打零工，却在一次偶然中发现Carlos似乎藏着更大的秘密。
Susan 的生活则充满戏剧性——她与Mike离婚后，嫁给了画家Jackson，却因Jackson的非法移民身份被迫分离。为了生计，Susan带着儿子MJ搬回紫藤巷，租住在曾经的家中房子已被Bree买下。当Mike意外回归，三人陷入尴尬的情感拉锯战，Susan必须在旧爱与责任间做出选择。
Edie的回归与“美邻居”的复仇计划
最令人意外的，是Edie Britt的高调回归。 离开紫藤巷四年后，她带着新丈夫Dave回到社区，两人看似恩爱，Dave更是以“温柔体贴”的形象赢得所有人好感。但没人知道，Dave的真实身份是“复仇使者”——他的妻子和女儿四年前死于一场车祸，而肇事者正是Mike。为了让Mike体验“失去至亲”的痛苦，Dave精心策划了一场针对Mike和Susan的阴谋。
Dave暗中接近Susan，试图挑拨她与Mike的关系；他利用Edie的信任，一步步收集Mike的信息；甚至在紫藤巷的派对上，设计让Mike陷入危险。而Edie逐渐发现丈夫的异常：他深夜噩梦、对Mike的过度关、以及隐藏的旧照片……当Edie终于揭穿Dave的真相时，却在试图逃离的过程中，因车祸意外身亡。
高潮与结局：秘密暴露，生活重启
Edie的死成为导火索。 她在临终前将Dave的复仇计划告诉了Susan，紫藤巷的主妇们迅速团结起来保护Mike和MJ。Dave的计划彻底败露，在与Mike的对峙中，他终于崩溃，承认自己早已发现当年车祸的真相——并非Mike的全责，而是他自己分心导致悲剧。最终，Dave被警方带走，紫藤巷暂时恢复平静。
第五季的，主妇们站在Edie的墓前，感慨生活的常。 Lynette与Tom决定共同面对婚姻危机；Bree原谅了Orson，却提出分居；Gaby发现Carlos隐瞒的是“中彩票”的秘密，一家人搬进新房；Susan则在Mike的坚持下，重新考虑复合的可能。紫藤巷的故事，在秘密与和中，继续向前。
四年时间，改变了主妇们的容颜与身份，却未改变她们对生活的挣扎与热爱。 当新的秘密在紫藤巷悄然滋生，绝望与希望，定再次交织。
Dave暗中接近Susan，试图挑拨她与Mike的关系；他利用Edie的信任，一步步收集Mike的信息；甚至在紫藤巷的派对上，设计让Mike陷入危险。而Edie逐渐发现丈夫的异常：他深夜噩梦、对Mike的过度关、以及隐藏的旧照片……当Edie终于揭穿Dave的真相时，却在试图逃离的过程中，因车祸意外身亡。