然而，平静很快被打破。IMF 传来紧急消息：特工琳赛在执行任务时失踪，而绑架她的正是军火商欧文·戴维安——一个心狠手辣、游走于国际犯罪网络的枭雄。琳赛曾是伊森的学生，出于责任与情义，伊森被迫重返战场，带领小队前往柏林营救。
柏林工厂的行动充满险象。伊森与队员卢瑟、德克兰潜入戴维安的据点，却发现琳赛被严密看管。激战中，他们成功突破防线，却在撤离时遭遇意外：琳赛的颈动脉被植入微型炸弹，戴维安远程引爆，琳赛当场身亡。临终前，她只来得及说出“兔子脚”三个字——这成为伊森追查戴维安的唯一线索。
为查明“兔子脚”的真相，伊森锁定戴维安的下一步行动：梵蒂冈。他伪装成神父混入宗教仪式，在人山人海中展开梵蒂冈追凶。戴维安察觉危机，带着“兔子脚”乘直升机逃窜，伊森冒险跳上飞机，与戴维安近身搏斗，最终将其制服。然而，审讯中戴维安却冷漠透露：他早已调查过伊森的软肋——茱莉亚。
果然，就在伊森以为任务即将时，戴维安的手下突袭了他与茱莉亚的秘密住所，茱莉亚被绑架至上海。戴维安以茱莉亚的性命要挟伊森交出“兔子脚”，并在她胸前植入炸弹，只有伊森成交易才能获得拆除密码。
为救未婚妻，伊森带着“兔子脚”赶赴上海。在上海浦东国际机场，他与戴维安的势力展开追逐，从高楼天台到车流密集的街道，伊森利用 IMF 的高科技装备与过人智谋，一次次化险为夷。最终，在一座废弃工厂的屋顶，伊森与戴维安正面对决。他通过观察戴维安的瞳孔变化，识破了对方的谎言，在炸弹爆炸前几秒摘除茱莉亚胸前的炸弹，并将戴维安彻底制服。
危机除后，伊森放弃了特工身份，带着茱莉亚远离喧嚣。影片，两人在海边教堂举行婚礼，阳光洒在他们身上，伊森终于实现了对平凡生活的向往——但观众都知道，只要世界需要，这位特工随时会再次踏上征程。