2003年，郭昶被诊断出胃癌，却依然带病坚持拍摄，直到2006年病情恶化。2006年6月14日，他因胃癌不幸去世，年仅50岁。他的离开让剧组一度陷入停滞，此后“康祈宗”的角色由演员周晓滨接替，但观众始终认为，郭昶版的“二哥”人能及。
关海山：“康伯”的大家长风范定格 关海山饰演的康伯康而寿，是康家的“定海神针”。作为一家之主，他传统、固执，却又明事理，常常在儿媳们的“外来观念”与本土习俗间充当调和者。关海山是香港资深戏骨，曾获金像奖最佳男配角，他将“康伯”的威严与温情演绎得入木三分，成为数广东家庭中“爷爷”的缩影。2006年9月11日，关海山因脑溢血在香港逝世，享年81岁。他的离世让“康家”失去了一位威严的大家长，此后剧情调整为“康伯”移民加拿大，以特殊方式保留了角色的存在，但观众始终怀念他坐在客厅太师椅上“训话”的经典画面。
陈坚雄：“苏贵元”的憨直笑容成绝响 陈坚雄饰演的苏贵元，是康家三儿媳“黄菲”的弟弟，一个典型的“妻管严”，性格憨直、爱占小便宜，却自带喜感。作为广东本土喜剧演员，陈坚雄将“苏贵元”的市井小民形象刻画得生动鲜活，他和妻子“吴多美”的互动，是剧中仅次于康家兄弟的搞笑担当。2023年10月15日，陈坚雄因心源性猝死猝然离世，年仅48岁。他的突然离开让剧组和观众措手不及，许多观众在社交平台留言：“以后再也看不到贵元被多美追着打的画面了。”
三位演员的离世，是《外来媳妇本地郎》剧组的遗憾，也是观众心中的意难平。他们用演技赋予角色生命，让“康祈宗”“康伯”“苏贵元”成为剧中不可磨灭的符号。如今剧集仍在继续，但那些离开的身影，早已化作观众记忆里最温暖的部分，与这部剧一起，沉淀为广东人的集体乡愁。