东方航空公司自成立以来发生过数起造成人员伤亡的飞行事故，以下是公开记录的主要事故：
1989年8月15日，中国东方航空公司一架AN24型飞机航班号5510执行上海至南昌任务，在虹桥机场起飞时因引擎故障坠地，造成34人遇难、6人受伤。
2004年11月21日，东方航空云南分公司一架CRJ-200型飞机航班号MU5210执行包头至上海任务，在包头机场起飞后不久坠毁，机上53名乘客和2名机组人员全部遇难，地面1人受伤。事故原因经调查为飞机存在设计缺陷与维护问题。
2022年3月21日，东方航空公司波音737-800型飞机航班号MU5735执行昆明至广州任务，在广西梧州市藤县境内失事，机上123名乘客和9名机组人员全部遇难。经技术分析，事故直接原因是飞行员在巡航阶段突遇非指令性俯冲，最终导致飞机可控飞行撞地。
以上事故均为东航历史上造成重大人员伤亡的飞行事故，相关调查结果均由官方权威发布。