18世纪后期的美国制宪会议，将孟德斯鸠的理论具象为联邦政府三大分支的权力划分：国会参议院和众议院掌握立法权，总统掌握行政权，最高法院掌握司法权。这种架构突破了当时欧洲君主专制或议会主权的传统模式，通过权力制衡机制——如总统否决权、国会弹劾权、司法审查权——确保任何单一部门法独揽大权。
美国宪法的制定者们吸收了孟德斯鸠"以权力制约权力"的核心思想，但并非机械复制。他们根据北美殖民地的治理经验，设计出联邦与州的双重分权体系，既实现中央政府的有效治理，又保留地方自治权。1789年华盛顿就任第一任总统，标志着这一制度正式运转，比法国大革命早两年，成为世界上首个践行三权分立的国家。
这一实践验证了孟德斯鸠理论的可行性：司法独立原则通过1803年"马伯里诉麦迪逊案"确立，行政与立法的制衡通过一次次总统与国会的博弈得到强化。尽管孟德斯鸠本人更推崇英国的混合政体，但美国通过成文宪法将分权原则制度化，开创了现代共和政体的新范式，其影响远超理论本身。