调查显示，西蒙斯是“家族”组织头目，为控制全球生化危机情报，秘密制造C病毒，并通过“家庭”组织操控事件。他因痴迷艾达·王，曾用病毒克隆出“卡拉·拉达梅斯”，却被卡拉反噬——后者偷走C病毒样本，策划了Tall Oaks与兰祥的爆发。
克里斯篇：失忆老兵的复仇 2013年7月，BSAA队长克里斯·雷德菲尔德率队在东欧伊多尼亚平叛，遭遇C病毒感染的“J'avo”变异体。小队全军覆没，克里斯受创失忆，被皮尔斯·奈文斯救回。六个月后，恢复记忆的克里斯得知：伊多尼亚事件由卡拉主导，她以“新安布雷拉”名义散布病毒。两人追踪卡拉至兰祥，发现她正将C病毒入平民制造“混沌丧尸”。在海底实验室，卡拉融合病毒成为“混沌领主”，皮尔斯为掩护克里斯，射强化病毒变异为“闪电形态”，与混沌领主同归于尽。克里斯最终摧毁实验室，誓言继续对抗生化威胁。
杰克篇：威斯克之子的救赎 杰克·穆勒是阿尔伯特·威斯克的儿子，其血液含天然C病毒抗体。2012年，他在伊多尼亚被雪莉·柏金威廉·柏金之女找到，却遭卡拉手下追捕——卡拉需杰克抗体善病毒。两人逃亡中被抓，关押至兰祥研究所。逃脱后，杰克从雪莉处得知父亲罪行，决定以抗体赎罪。在缆车工厂，他们击败变异的“Ustanak”追踪者型生物，杰克自愿捐献血液。BSAA随后用其抗体研发出C病毒疫苗，杰克与雪莉分道扬镳，前者选择隐姓埋名，后者继续投身生化危机应对。
艾达篇：真相与终局 艾达·王独立调查C病毒源头，发现西蒙斯与“家族”的秘密：西蒙斯因爱而克隆艾达，却被卡拉利用，最终卡拉以“假艾达”身份引发全球危机。艾达潜入兰祥高塔，目睹西蒙斯被卡拉射病毒变异为“变形怪物”。里昂与海伦娜赶来，三人合力击败西蒙斯。艾达随后摧毁卡拉的实验室，清理“假艾达”留下的痕迹。在码头与里昂短暂相遇后，她驾驶直升机消失，继续游走于阴影之中。
四条剧情线最终交汇：里昂与海伦娜洗清嫌疑，克里斯重建BSAA小队，杰克的抗体遏制病毒扩散，艾达则带走未被揭露的秘密。C病毒危机暂告段落，但生化威胁的阴影仍未散去。