武尊成年后，受天皇之命平定各地叛乱。他首征东国，途中与妹妹倭姬命另说弟橘姬命合作，男扮女装潜入敌军首领足仲彦的宴会，趁其醉酒将其刺杀。随后他击溃虾夷部落，一路追击至北海道，将日本列岛东部纳入统治范围。
东征胜利后，武尊奉命西征熊袭今九州地区。他以“进贡”为名接近熊袭首领川上枭帅，在宴席上突然拔刀斩杀对方，随即平定九州。传说他在此战中获得草薙剑天丛云剑，此剑后来成为日本皇室三神器之一。
归途中，武尊途经伊势时，因触怒神灵身患重病。他在能烦野今三重县留下“思我者，当如我志”的遗训后病逝，年仅30岁。其遗体被葬于倭国香具山，灵魂化为白鸟升空。
武尊的事迹被后人神化，他被视为日本武士道精神的原型，其东征西讨的经历被认为奠定了古代日本的疆域基础。后世朝廷追封其为誉田别尊，并修建神社供奉，成为日本神话中象征武力与统一的重要神祇。