建安二十四年219年，关羽败走麦城，荆州失守，蜀汉与东吴的矛盾彻底激化。章武元年221年，刘备称帝后亲率大军伐吴，意图夺回荆州、为关羽复仇。此时，马良以侍中身份随军出征，承担了一项重要任务：招纳武陵五溪蛮夷。
五溪蛮夷分布于今湖南、贵州一带，向来拥兵自重，是吴蜀双方争夺的关键力量。马良凭借出色的外交才能和对当地部族的了，成功说服蛮夷首领沙摩柯等人率部归顺蜀汉，为刘备军增添了数万兵力，极大增强了伐吴的胜算。史载其“蛮夷渠帅皆受印号，咸如意指”，足见其功绩。
然而，战局的发展超出了蜀汉的预料。东吴任命陆逊为大都督，采取坚守不战策略，待蜀汉军锐气渐失、骄躁轻敌时，于章武二年222年六月发动突袭，以火攻大破刘备军于夷陵今湖北宜昌。蜀军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”，全线崩溃。
混乱中，马良随军撤退。由于蜀军溃败速度极快，各部失去联系，马良所率的蛮夷部队也在吴军追击下四散。据《三国志·马良传》记载：“先主败绩于夷陵，良亦遇害”。这位曾为蜀汉争取到蛮夷支持的谋士，最终在夷陵之战的溃败中殒命，年仅三十六岁。
马良之死，不仅是蜀汉人才的损失，更折射出夷陵之战对蜀汉的深远影响——经此一役，蜀汉国力大损，再力大规模伐吴，隆中对“跨有荆益”的战略构想彻底破灭。而马良的结局，也成为这场战役中众多蜀汉将士命运的缩影：壮志未酬，血染疆场。