危机的起点在柏林。琳赛在执行任务时被黑市军火商欧文·戴维恩俘获，对方手中掌握着足以威胁全球安全的神秘武器“兔脚”。伊森带着新组建的团队——技术专家卢瑟、飞行员德克兰、特工珍——潜入柏林工厂，试图强行救。但戴维恩早已布下陷阱，琳赛在被救出后不久便因体内炸弹引爆而牺牲，临终前只留下关于“兔脚”和戴维恩的零碎线索。琳赛的死亡让伊森彻底清醒：这不是简单的绑架，而是一场针对IMF的精准猎杀，而戴维恩的残忍远超想象。
为了揪出“兔脚”的真相，伊森将目标锁定梵蒂冈——戴维恩计划在此处与地下买家交易。团队分工明确：卢瑟黑入安保系统制造混乱，德克兰驾驶直升机在外接应，伊森则伪装成枢机主教，在人群中精准锁定戴维恩。这场伪装渗透堪称系列经典：伊森在数百名神职人员中穿梭，用特制眼镜扫描目标，在戴维恩即将踏上豪车的瞬间将其制服。然而，短暂的胜利很快被反转：戴维恩的手下突袭押送车队，双方在罗马街头展开激烈枪战，戴维恩趁乱逃脱，还带走了伊森团队的关键成员珍作为人质。
真正的绝望在戴维恩绑架朱莉娅后降临。这个被伊森藏在普通人生活里的未婚妻，成了他最大的软肋。“要么带着‘兔脚’来上海交换，要么看着她死”，戴维恩的威胁让伊森别选择。他带着从IMF偷来的定位器潜入上海，目标是位于陆家嘴高楼的生物实验室。在暴雨夜的上海，伊森从百米高空沿玻璃幕墙速降，脚下是璀璨的城市夜景，眼前是森严的红外线警报。他屏住呼吸突破防线，却发现所谓的“兔脚”只是一个装有核原料的容器——戴维恩真正的目的，是利用伊森的行动转移视线，成更大规模的武器交易。
最终的决战在上海郊外的仓库展开。戴维恩将朱莉娅绑在炸弹装置上，试图逼迫伊森交出“兔脚”。当伊森假意妥协时，从未接触过特工训练的朱莉娅突然挣脱束缚，捡起地上的手枪击中戴维恩的手臂——这个被伊森拼命保护的“普通人”，用自己的勇气撕开了胜利的缺口。伊森趁机与戴维恩近身搏斗，在炸弹引爆前拆除装置，抱着朱莉娅冲出仓库。硝烟散尽时，戴维恩的尸体倒在废墟中，而伊森终于重新握住了属于自己的安稳。
从柏林的牺牲到梵蒂冈的追捕，从上海的高空速降到仓库的绝地反击，《碟中谍3》用紧凑的剧情和惊险的动作，讲述了一个关于责任与爱的故事。伊森在特工与爱人的身份间挣扎，却始终用行动证明：真正的强大从不源于孤独的战斗，而是源于守护他人的决心。