故事核心围绕两大主线展开：搬山派鹧鸪哨高伟光 饰为族人世代诅咒，需寻得“雮尘珠”；卸岭魁首陈玉楼潘粤明 饰为助兄弟脱困、扩张门派势力，决心深入湘西瓶山探秘。两人因共同目标结盟，率队进入凶险的瓶山古墓，途中结识了勇敢飒爽的红姑娘辛芷蕾 饰，三人携手应对古墓中的重重危机。
探险过程中，团队遭遇了多轮生死考验：瓶山古墓的重重危机包括千年白猿的突袭、巨型蜈蚣的围剿、尸王的复活等超自然力量，同时还要应对军阀罗老歪曹卫宇 饰的贪婪阻挠。剧中，搬山派的“分山掘子甲”、卸岭派的“蜈蚣挂山梯”等门派绝技逐一呈现，展现了传统盗墓文化的神秘与惊险。
尽管最终团队未能找到雮尘珠，但揭露了瓶山古墓的历史秘密——其为元代大将军所建，藏有大量珍宝与诡异机关。故事以鹧鸪哨远走海外、陈玉楼瞎眼隐退、红姑娘病逝的悲剧收场，为后续《鬼吹灯》系列埋下伏笔，也凸显了“人为财死，鸟为食亡”的人性主题。
全剧以紧凑的剧情、精良的服化道和电影级的特效还原了原著精髓，成为《鬼吹灯》改编剧中口碑与热度双丰收的代表作之一。