刘邦临终前深知吕后必然报复，特意安排周昌担任赵国丞相，以保护刘如意。吕后掌权后，三次遣使召刘如意进京，均被周昌以“赵王年幼多病”为由拒绝。吕后遂先将周昌调回长安，剥夺其对刘如意的庇护。
汉惠帝刘盈性情仁厚，得知太后意图后，亲自前往霸上迎接刘如意，将其接入宫中同住，饮食起居皆形影不离，使吕后难以下手。然而公元前194年冬十二月的一天，刘盈早起外出射猎，因刘如意年幼贪睡未能同行。吕后趁此空隙，派人强迫刘如意饮下毒酒。待刘盈回宫时，刘如意已毒发身亡，年仅十岁。
刘如意死后，吕后随即对戚夫人施以酷刑，制造“人彘”惨剧。这一事件成为汉初宫廷权力斗争的标志性事件，也凸显了吕后的狠戾手段。刘如意之死，本质上是刘邦晚年储位之争的延续，最终以吕后彻底清除戚夫人势力告终。